El Paraguay fue descubierto por Alejo García y Sebastián Gaboto ambos a las órdenes de España en el año 1524, en tanto la ciudad de Asunción fue fundada en 1537 por Juan de Salazar y Espinosa natural de Medina de Pomar (España) siendo consolidada por Juan de Ayolas.

Lo documentado es que hacia el siglo XV los amazónidos avá conocidos comúnmente como guaraníes lograron avanzar desde el norte y el este merced a su superioridad numérica y a la posesión de una cultura material más desarrollada ya que practicaban la horticultura de mandioca, maíz y maní.

El primer encuentro documentado de los guaraníes con los europeos es el de Alejo García.

Las alianzas (aún cuando asimétricas) entre guaraníes y españoles se desarrollaron fuertemente y en oposición a otras etnias, principalmente contra las de los «guaicurús» y «mbyás» entre los que se contaban los «agaces» y los «payaguás» que finalmente desaparecieron, en parte por las constantes guerras víctimas de un etnocidio ante los ataques conjuntos de guaraníes y españoles y en parte por costumbres propias -como tener un solo hijo por pareja, en el caso de los payaguás- que los hicieron comparativamente más débiles en la confrontación.

Las misiones llegaron a cobijar a más de un cuarto de millón de indígenas donde se les enseñaba la religión católica, agricultura, artesanía y pequeña industria.

Océano Atlántico. La lengua guaraní fue respetada y se fijó en forma escrita; en ella fueron vertidas importantes obras de teología, impresos en la primera imprenta del río de La Plata.

1717 la rebelión Comunera representó el primer grito de libertad de toda América, pero con la derrota en la batalla de Tovatí en 1721 se impusieron duras sanciones al departamento que asfixiaron completamente su economía.

Las reducciones pasaron a ser dirigidas por grupos seglares y religiosos, pero entraron en un proceso de decadencia.